寻找脑中的地图？
“路盲”这个称呼想必大家不会陌生，在城市里面迷路也不是什么奇怪的事情。但是，不管是不是“路盲”，大多数人回到家里之后，找起东西来并不需要太多的功夫：开冰箱也好，找地方坐下也罢，都不算困难的事情。而且，有些时候，我们甚至都不怎么需要眼睛帮忙也能找到熟悉的东西——否则天黑后回家开灯就会是个很严重的问题。
这种定位能力当然也不是人类的专利，人们很早就发现，很多动物都能够记住各种位置，也有意无意地利用了动物的定位能力：从最早的驯化野生动物开始，到马戏团训练各种动物表演，以及家里让宠物练习吃饭和解决卫生问题等等。尽管如此，直到上世纪后半叶，人们才开始逐渐了解了人和动物这种能力背后的生理机制。今年的诺贝尔生理学与医学奖一半授予了约翰·奥基夫（John O’Keefe），另一半授予了梅-布里特·莫泽（May-Britt Moser）和爱德华·莫泽（Edvard I. Moser），便是为了表彰他们在探索这种能力过程中所做出的贡献[1]。那么下面我们先把时间倒回到上世纪中叶，重温一下他们的探索之旅吧。
从哪里来？到哪里去？
直到上世纪中叶，关于动物为什么能够记住某些特定的位置，科学家们仍然有很多猜测。这些猜测大致可以归为两个流派。一派认为，动物在整个探索过程中受到了各种刺激（比如看到面前有障碍），会做出各种反应（比如回避）——这个根据刺激做出反应的过程，有点类似巴甫洛夫的狗。然后，动物在反复探索中，由于某种因素（最后完成任务的时间更短、得到了其他奖励之类）使得之前一系列正确的反应得到加强。最后的结果就是：动物通过遵循之前那些被加强了的反应，“记住”了所要完成的任务。这一派我们姑且叫做“反应派”。与他们相对的另一派则认为，动物虽然在探索过程中会受到各种刺激，但它能够把从这些刺激得到的信息综合起来，先在脑中绘出一张地图，这种绘制地图的行为跟奖励无关。而之后得到奖励的行为，不外乎是发现奖励之后照着地图到达目的地的做法而已。我们可以管他们叫“地图派”。[2]（参见图1）。
人们早已在训练大鼠完成各种给定的任务，包括走迷宫和游泳等等，然后通过控制不同的变量（比如给不给奖励、改变一点迷宫的构造），对动物定位行为的各种机理进行研究。虽然已有一些动物行为学实验表明，“地图派”似乎比“反应派”更贴近实际情况，比方即使在探索迷宫的时候没有任何奖励，一旦在某次探索时在终点放上食物被大鼠发现的话，在之后的实验中它跑去终点的时间就会大幅降低，显得轻车熟路（其速度甚至能够赶上之前每次探索都能找到食物的大鼠）[2]。类似这样支持“地图派”学说的实验还有一些，但仍然缺乏关键性的生理学证据。
海马体和位置细胞
说到生理学证据，最好的莫过于直接记录动物的脑活动了。人们早就知道，神经信号也是一种电信号，可以用电极来测量神经细胞或组织的活动状态。而用来观察活体动物脑组织的方法在上世纪六十年代也已经实现了：把装有很细电极的基座固定在动物颅骨上，然后把电极伸进对应的位置来测量并记录[3]。只不过想用电极记录单个细胞的活动，必须先把目标缩小才行。
那么，相对于学习与记忆来说，脑中有没有候选的区域呢？其实是有的。六十年代人们已经知道，如果老鼠的脑海马体受损的话，记忆会出现问题，适应新环境的能力也会有改变[4]。那时测量海马体的实验设计主要还只是包括给动物一些简单的刺激，或者只准动物做某些动作，看看脑组织会有什么样的反应。这样的设计在当时已属不易，也获得了可观的成果：人们发现了海马体中有些细胞会针对外界特定的刺激做出反应等等[5]。然而，这样的结果远远不足以解释动物的定位能力，或者判断“地图派”跟“反应派”哪个更贴近实际。
当时在伦敦大学学院的O’Keefe采用了稍微有点不同的实验设计：他测量的是海马体在大鼠自主做出不同行为时的活动情况。最初的实验设计并不复杂，只是把大鼠放在一个三面用塑料帘子围上的“舞台”的不同位置，让它自由地走走、吃吃、嗅嗅。然而，这种在动物行为学实验中测量脑部活动情况的设计，在之前是几乎没有人做过的。而且，因为没怎么限制大鼠的行动，就意味着测量的工作量不小，好比调查湖里的鱼跟调查鱼缸里的鱼，前者总是要更困难一些一样。从1971年O’Keefe第一次发表的实验结果也可以看出，他当时总共测量了海马体中的76个细胞，其中的35个可能是对特定刺激有反应的，有些则可能跟大鼠的运动相关联（这两种细胞在之前的简单刺激实验中已经被人们发现）。然而，还有8个的活动情况则是之前从未被观测到的——它们只有在大鼠位于某个特定位置并面对特定方向的时候才会变得特别活跃。O’Keefe把这些细胞称作“位置细胞”[6]。这8个细胞的发现正好给“地图派”的理论提供了关键的生理基础。
探索处女地，寻找藏宝图
在首次发现位置细胞之后，O’Keefe便开始了一系列相关的实验。这些研究一方面是为了确认位置细胞的活动状况确实跟动物所处的位置有关——毕竟“所处的位置”这个概念与之前大家所熟悉的简单刺激不是一码事——所以要把这个概念与脑组织的活动联系起来，大家也会更为谨慎一些。另一方面，还要回答一些新问题，比如位置细胞跟实际位置之间的关系究竟会受什么因素的影响、如果移除了那些影响会发生什么等等。
通过记录更多的位置细胞，O’Keefe发现测量的每个位置细胞都有它们对应的实际位置，当大鼠位于那些位置的时候，对应的位置细胞就会特别活跃；而不同的位置细胞对应的实际位置并不完全一致，比如这一个对应东南角，那一个对应西边的墙壁等等[7]。如果把不同位置细胞对应的实际位置重叠起来的话，就能基本覆盖整个舞台。换句话说，这些位置细胞在大鼠的脑中画出了一张地图，通过很多位置细胞的活动情况，大鼠就有办法知道自己在舞台的什么地方。事实上，甚至连实验员都可以不观察舞台，只通过测量多个位置细胞的活动，就能大致推测出大鼠当前所在的位置，而且与实际的录像观察记录并不会差得太远。（参见图2）
但是，1971年的实验由于测量时间偏短，很多细胞的活动恰好与大鼠的某些动作或者受到的刺激相重合，这样一来便无法确定它们是不是位置细胞，只能作一些非常保守的估计。此后由于延长了测量时间，O’Keefe得以更准确地估计海马体中位置细胞的比例——他发现，位置细胞可以占到海马体中某些特定区域的三分之一到一半之多。这也就进一步确定了海马体作为脑中地图的关键地位。
在后续的实验里，O’Keefe还对大鼠所在的舞台连同四周的标志物进行了一系列的改变，同时也增加了实验的次数以及细胞样本数[8]。他发现，大鼠的位置细胞对应的地图位置，跟海马体中细胞的位置似乎没有关系。也就是说，海马体中相邻的细胞，其对应的地图位置未必相邻，反之亦然。然而，位置细胞画出的这张地图依旧是大鼠综合了各种感官信息之后的结果：如果舞台环境，包括地面跟各种标志物整个被旋转了的话，脑内的地图也会跟着旋转；如果保持地面不动，只旋转各种标志物的话，有些位置细胞的对应位置会跟着旋转；即使拿走一些标志物，有些位置细胞也仍然能保持先前的对应位置；要是些许扩大舞台的大小，那么一开始的时候地图也会跟着被拉伸；等等。由此可见，位置细胞与动物如何定位自己所在的环境有着很大的关系。
更有意思的事情发生在把舞台上的标志物全部拿走，让大鼠没法用感官信息确定自己的位置，同时也不能明显确定自己处于新环境的时候。O’Keefe在这些实验里，仍然能够观察到大鼠位置细胞画出的地图，而且某些位置细胞的反应反而变得更强了[9]。虽然很多时候，这张脑中地图未必是按照实际方向摆放的，但是不管方向是否摆错，大鼠仍然会照着地图，前往上面标识的曾经有过食物的终点。这就说明，位置细胞不仅能够画出地图，还能够把地图记录下来作为大鼠的行动参考。于是，这一种细胞又跟记忆功能联系到了一起。
如果标志物的相对位置变化特别大，或者舞台的大小形状有了很大变化，大鼠会不会放弃原有的地图呢？实验证明，答案是会的。比如说，大鼠发现舞台形状改变之后，各种位置细胞的对应区域就会逐渐发生变化，像是对旧地图慢慢进行修改一样。一段时间之后，脑中的地图就被改画成了新的，也就完成了它“认识”新环境的过程。即使学会了新地图之后，把大鼠放回旧环境就会发现，它并没有把旧地图给忘掉[10]。这些实验也进一步说明了，位置细胞在动物的认知和记忆功能之间确实扮演了相当重要的角色。
O’Keefe几十年的这一系列实验，不但给“地图派”提供了相当强大的生理学证据，还大大启发人们认识到位置细胞以及海马体在动物认知、学习和记忆上起到的作用。他在七十年代发表的相关研究成果建立起这二者之间的联系之后，很多科学家也开始了这方面的其他研究，比如位置细胞到底受到什么感觉的影响、别的动物海马体中位置细胞的功能和作用等等。可以说，神经科学的一个新领域就随着位置细胞的发现，逐渐进入了科学家的视野。
绘制地图的N种方法
时间一晃30年就过去了，到世纪之交的时候，在O’Keefe开创的这个领域，他以及后来的其他神经科学家们已经有了相当可观的成果。然而，要拿这些研究成果来透彻解释空间认知或记忆功能，还显得远远不足。我们手上的这张地图仍然显得有些粗糙——从比例尺到具体的道路，都还没有详细标示出来。而另一个更大的问题则跟地图的信息来源有关：海马体本身并不是脑中直接处理感觉信号的区域，而且也有实验证明，它的对外联系很多需要经由跟它直接相邻的内嗅皮质来实现。那么，海马体位置细胞的信息跟从内嗅皮质得到的信号到底是什么关系呢？——我们虽然找到了地图，但这张地图到底是怎么画出来的，却仍然没怎么弄明白。
像三十多年前一样，科学家们关于这件事，又有着各种不同的猜想。大多数人认为，内嗅皮质的信号比较原始，本身并不包含什么位置信息；位置细胞的信息都是海马体自己产生的，是海马体中某些区域的神经细胞接收了内嗅皮质的信号之后运算出来的结果。也有少数人认为，内嗅皮质的信号其实已经经过了相当程度的加工，并非那么原始；相对应的，位置细胞的信息也不全是海马体“自产自销”。双方都缺乏有力的生理学证据。主张“自产自销”的科学家们虽然在海马体中找到了负责接收内嗅皮质传来的大部分信息的特定区域（所以人数也相对更多），但还没有证明这个区域就是位置细胞信息的真正来源；而主张外来信号的科学家更没找到海马体之外可能的信号来源来支持自己的想法。
May-Britt Moser和Edvard I. Moser这对夫妇就是试图解决这个问题的众多科学家中的两位。他们在攻读博士期间就已经开始接触海马体，到挪威科技大学任教之后就加入到位置细胞信息来源的探索之中。为了确定探索的方向，他们首先设计了一个实验——事后看来，这个决定实在是相当重要——用药物以及手术的方式把先前大家在海马体中发现的、接受大部分信号的部分破坏掉，断开它们与海马体中包括位置细胞在内的其他部分的连接，然后观察位置细胞是否还能正常工作。结果表明，虽然大鼠记忆位置的能力发生了障碍，但位置细胞本身辨识位置的活动并没有受到多少影响[11]。虽然这一结论无法完全否定当时大多数人接受的“自产自销”假说（位置细胞仍然有可能通过其他途径获得原始信号，并自行计算处理产生信息），但仍然是一个不小的挑战。也正是基于这个结论，Moser夫妇开始在海马体以外寻找位置细胞信息可能的来源。当他们测量内嗅皮质不同位置的信号时，发现了一种候选对象。
Moser夫妇在内嗅皮质中发现的细胞之所以说是候选对象，是因为其活动也跟大鼠的所在位置有关，但它们跟海马体中的位置细胞有一个重要的区别：位置细胞通常对应的实际区域只有一块，少数会对应两块；但内嗅皮质中的“位置细胞”则往往有好多块对应区域，四块、五块都不稀罕。但不管怎样，这一结果在2004年发表之后，可以确定的是，内嗅皮质中的这些细胞也包含了一定的位置信息。这就意味着外来信号的猜想很可能是正确的，海马体中位置细胞获得的很可能是已经经过一定加工处理的信息[12]。
本来，这似乎就足够回答先前提出的问题了，但是，Moser夫妇接下来的实验发现了一件更有趣的事情。
没有比例尺的地图不是好地图
从O’Keefe开始，大家在研究位置细胞的时候，给大鼠搭建的舞台都不是特别大，Moser夫妇一开始搭的舞台同样如此。对应区域不多的时候，小舞台看上去并没有太大的问题；但新的“位置细胞”对应的区域多到好几个，小舞台提供的信息就比较有限了。很多区域在舞台上只显示出了一部分，更不用说区域与区域之间的关系了。于是，Moser夫妇便在后续实验中搭出了比原先大得多的舞台供大鼠活动。这才发现，原来“位置细胞”对应的区域是按照六角网格的形式排列的，换言之，它们对应的并不是一个或者几个特定的区域，而是一整套等间距排列区域组成的网格。就这样，这些内嗅皮质的“位置细胞”有了它们现在的名字——“网格细胞”[13]。（参见图3）
Moser夫妇的研究表明，位于内嗅皮质中不同位置的的网格细胞，其对应的网格间距以及每个格点的大小也不相同，而且当旋转外界环境的时候，网格的方向也会跟着旋转。如果将大鼠放在舞台上，然后把灯都关了，就会发现即使在黑暗中，大鼠的网格细胞仍然能够保持它们对应的网格不发生多少变化。这些性质都跟位置细胞组成的脑内地图非常相似[14]。
然而，把大鼠放进一个崭新的环境之后的记录表明，网格细胞似乎不需要探索，在进入环境之后立刻就能建立起新的网格来[13]。这说明网格细胞似乎本身就有形成网格的趋势，并不需要借助处理感觉或者肢体运动传入的信号来完成。这样一来，网格细胞便能够在动物熟悉新环境的时候，提供必要的距离信息。可以说，他们在寻找脑中地图来源的过程中，发现这张地图上原来还印了比例尺和经纬网格。
O’Keefe对位置细胞的研究一直在继续着。因为有些位置细胞的对应位置跟两面墙的距离有关，于是他提出了这些细胞另一个可能的信息来源：大鼠的脑中可能有一些专门用于测量与墙壁等边界距离的细胞，他管它们叫做“边界细胞”，而这些位置细胞的对应位置则是通过对这些边界细胞的信号进行计算而来[15]。在提出了边界细胞这一假说之后，O’Keefe、Moser夫妇[16]以及其他科学家[17]率领的科研团队，都分别在海马体周围的不同区域找到了这样的细胞。就这样，脑中地图上印的边界被找了出来。
除去位置细胞、网格细胞和边界细胞以外，纽约州立大学的James Ranck还找到了另一种跟脑中地图相关的细胞。它们的活动只跟大鼠的脑袋朝向有关，于是被称作“头部方向细胞”[18]，这也就成了脑中地图上的指北针。这下，至少我们手上的这张地图，可以说算是图例完善，清楚得多了。
尚未完结的探索之旅
如今，神经科学家们手上的工具比起O’Keefe刚发现位置细胞时，无疑是要先进得多了。电极技术的进步使我们大大提高了记录脑活动的精度和一次可以记录的数量；其他各种观测手段（如脑功能性核磁共振扫描[19]）的出现，既使我们能够同时获得大范围的脑部活动情况作为对照，又因为很多方法并不需要进行手术，使得观察人类的脑部活动变得更加方便；光遗传学方法的出现，更是让科学家们能够利用一根植入转基因大鼠脑部的光纤，选择性地激活指定的神经元，这比起原先只能观察神经活动的技术而言，更是巨大的飞跃[20]。
有了这些方法之后，探索脑中地图的科学家们如虎添翼。他们先在其他哺乳动物（包括人类）的海马体以及内嗅皮质中找到了位置细胞和网格细胞，然后又进一步确立了海马体在人类定位过程中的重要作用[21-23]。Moser夫妇更是利用选择性激活神经元的办法，发现位置细胞、网格细胞、边界细胞以及头部方向细胞在脑中有着紧密连接，形成了一套神经网络；而后三种细胞的信息都会影响到位置细胞信息的形成，同时也会从位置细胞那里接收到反馈[24]。换句话说，脑中地图是这个网络中各个部分与位置细胞之间的相互作用所产生的结果。
然而，正如很多人说过的那样，“我了解的事物越多，就越了解自己还有很多不了解的事物这一事实”。这数十年关于脑中地图的探索之旅，正是科学探索的一个典型的例子——它是一个不断回答旧问题，并且提出和解决更深入的新问题的探索过程。神经科学家们手上虽然有了一张还算可以的脑中地图，但还不能让他们完全满意，因为关于这张地图，又出现了一系列的新问题。比方说，网格细胞的网格信号又是哪里来的？它又是如何变成位置细胞的信号的[25]？这些问题仍然有待将来的神经科学家们回答。
那么，对于不是神经科学家的人们而言，这些成果又意味着什么呢？学习和记忆能力作为人们梦寐以求的能力，可以说一直都受到人们的关注；而随着人口老龄化的趋势，诸如“阿兹海默症”这样的神经系统病变也进入了大家的视野，因为学习与记忆能力以及定位能力的衰退往往是这些病变的主要症状。可是，由于我们对于神经系统的了解还非常有限，所以不论是改善学习记忆或者定位功能也好，阻止它们的衰退也罢，目前都没有很有效的手段。而正是因为有了O’Keefe开创性的工作，以及Moser夫妇和其他神经科学家们的成果，才使得我们能够确定，定位机能与学习记忆机能之间有着相当重要的联系，我们才能拿着地图继续寻找其制作过程，甚至在将来有可能找到修补、重建甚至改良地图的办法。
我们或许还没法把这张脑中地图变成随手可用的导航仪供大家使用，但毫无疑问的是，发现地图这件事情本身，正是这条探索之旅非常重要和关键的一步。
